Qu'est-ce qui est contrôlé
dans les études contre placebo ?
Dr. Roger B. Fillingim, Dr. Donald D. Price - University of Florida College of Dentistry Gainesville

Les essais cliniques randomisés, en double aveugle et contre placebo sont le standard en or pour déterminer l'efficacité d'une intervention. Plusieurs traitements ont déjà fait des promesses en ne reposant que sur des études de cas, non contrôlées, pour ensuite faire la preuve de leur inefficacité dans le contexte d'essais prudemment dirigés contre placebo. L'importance d'une condition placebo crédible est particulièrement évidente dès qu'il s'agit d'évaluer l'efficacité de traitements contre la douleur, et ce pour les raisons que nous allons voir.

Dans un des numéros de the Mayo Clinic Proceedings, deux essais contrôlés contre placebo étudiaient l'efficacité de deux traitements fréquemment utilisés contre différentes douleurs. Winemiller et al1 montrèrent que les semelles magnétiques n'étaient pas plus efficaces que de fausses semelles magnétiques dans le traitement des douleurs plantaires non spécifiques, bien que la plupart des patients dans les deux groupes rapportaient se "sentir mieux", "souvent mieux" ou "tout à fait mieux" après huit semaines de traitement. Les neuf participants, qui croyaient que les aimants avaient de forts potentiels de soulagement de la douleur, firent état d'une tendance au soulagement plus importante, sans savoir s'ils avaient reçu des vraies semelles magnétiques ou des fausses semelles.

Silberstein et al2 comparèrent trois doses de toxine botulique de type A (BoNTA) (225 U, 150 U, 75 U) contre des injections placebo (salines) dans le cadre d'un traitement de la migraine journalière chronique. Le nombre de jours sans migraine, par période de 30 jours, augmentait de façon identique avec les quatre traitements. Des analyses supplémentaires des variables de l'efficacité secondaire révéla des tendances vers une plus grande réduction dans le nombre de migraines sur 30 jours avec les traitements de BoNTA, bien que ceci variait selon la dose et selon la période. La prédominance d'effets secondaires dus au traitement était substantiellement plus élevé dans tous les groupes traités au BoNTA comparés aux placebos. Ainsi, il ne ressortit aucun avantage clair du traitement actif sur le placebo.

Ces deux études sont estimables pour leur protocole prudent, contrôle contre placebo, et elles fournissent des preuves convaincantes que l'inclusion de conditions placebo dans les essais cliniques est impérative. Les améliorations cliniques, à la fois dans les conditions du groupe placebo et du traitement, sont impressionnantes, et si l'un d'eux avait pour but d'évaluer les améliorations cliniques dans le seul cas du traitement, il serait tentant de conclure que ces traitements sont efficaces. Ainsi, comme cela a été montré par ces deux essais, les contrôles contre placebo sont très importants, bien qu'ils soient souvent frustrant pour ceux qui voudraient démontrer l'efficacité d'un nouveau traitement. Il faut maintenant évoquer les contrôles placebo proprement dits, et l'effet placebo, afin de clarifier certaines incompréhensions au regard des placebos et pour attirer l'attention sur ce sujet important.

Comme noté par Turner et al3, les améliorations cliniques de la douleur qui suivent la prise d'un traitement sont observées pour trois raisons. Premièrement, la douleur peut être soulagée par des facteurs sans rapport avec le traitement, tels qu'un déroulement "naturel" de la douleur (son histoire naturelle), une régression de la moyenne et l'effet Hawthorne. L'histoire naturelle se réfère à des changements dans les symptômes ou dans le processus de la maladie qui surviennent tout le temps. La régression dans la moyenne est un phénomène statistique par lequel les taux de douleur sont susceptibles de rejoindre la moyenne de ce que vit (ou subit) habituellement le patient, la prochaine fois qu'ils seront obtenus, parce que les patients cherchent souvent des traitements à une période de plus forte douleur, ces taux de douleur seront probablement plus faibles ensuite. L'effet Hawthorne est cette tendance des gens à changer leur comportement, ou de condition, simplement parce qu'ils sont observés ou étudiés, ce qui peut conduire à une réduction de la douleur parmi les patients, simplement parce qu'ils font l'objet d'une étude clinique.

Deuxièmement, les améliorations cliniques peuvent survenir à cause de facteurs en rapport avec la perception que les patients ont du traitement, connu sous le nom d'effet placebo.

Troisièmement, les améliorations cliniques peuvent résulter d'effets spécifiques au traitement, grâce à son ingrédient actif. Ainsi, les améliorations dans les conditions placebo sont le reflet d'une combinaison de facteurs sans rapport avec le traitement lui-même, et d'une réponse placebo, ces deux facteurs ne peuvent généralement être discernés qu'en comparant le groupe placebo à ceux ne recevant aucun traitement (condition de l'histoire naturelle), mais qui parachève tous les autres aspects de l'étude. La distinction est importante parce qu'elle relate une incompréhension commune selon laquelle l'effet placebo est un processus passif. Au contraire, des éléments montrent clairement que l'analgésie placebo est un processus actif, pouvant produire de véritables améliorations cliniques, reposant sur une activation de systèmes endogènes inhibiteurs de la douleur. Par contre, les améliorations cliniques dues à des facteurs sans rapport avec le traitement (par exemple, son histoire naturelle, la régression de la moyenne) reflètent des changements passifs qui surviennent naturellement tout le temps.


Les facteurs produisant des réponses placebo

Pendant des décennies, les réponses placebo étaient principalement conceptualisées comme résultant d'agents physiques inertes, cependant, les explications de l'effet placebo se sont déplacées, partant de facteurs environnementaux vers des acceptions et perceptions humaines4 5 . Les réponses placebo sont à la fois produites par des facteurs externes et éprouvés, et par les relations entre eux6


Facteurs externes : le rôle du conditionnement et de la suggestion

Des expériences préalables avec symptômes, remèdes et mise en scène médicale, sont susceptibles d'influencer la perception qu'on a des traitements. Certains observateurs proposent l'idée que l'effet placebo repose sur un conditionnement Pavlovien7. Par exemple, lorsqu'un patient reçoit un agent (stimulus inconditionnel) produisant une analgésie (réponse inconditionnelle), des signes contextuels tels que l'environnement médical, la blouse blanche ou la pilule/seringue (stimuli conditionné) peuvent être associés au soulagement de la douleur. Ces facteurs contextuels, qui représentent les stimuli conditionnés, peuvent provoquer le soulagement de la douleur en l'absence d'agents actifs. Des études ont confirmé cette hypothèse : la magnitude de l'analgésie placebo suit les doses du médicament actif quand le placebo est donné comme le second médicament8. Les attentes, espérances, et la croyance dans les effets thérapeutiques futurs peuvent aussi être induits par des suggestions verbales ou non verbales, certaines d'entre elles pouvant même s'avérer extrêmement efficaces6-9.


Facteurs qui contribuent aux réponses placebo : espérance, désir de soulagement et altération de la mémoire

Les patients peuvent percevoir des facteurs externes, tels que le conditionnement et la suggestion, de différentes façons. Ainsi, il est important d'examiner comment ces facteurs environnementaux, tout autant que les facteurs de l'expérience humaine, sont associés les uns aux autres pendant les réponses placebo. Dans les études sur la douleur, l'espérance (les probabilités de soulagement de la douleur, ou les niveaux de douleur attendus) peuvent être mesurés en demandant aux patients le niveau de douleur qu'ils s'attendent à vivre. Le fait d'évaluer les intensités de douleur attendue compte pour plus de 81% de la variance des taux de douleur post-traitement dans les études contre placebo sur l'analgésie7 9 10.

Dans leur étude clinique, Winemiller et al1 ont demandé aux patients, au début, de quantifier le potentiel des aimants soulageant la douleur. Ceux qui quantifièrent les aimants comme ayant un fort potentiel de soulagement de la douleur, eurent tendance à vivre une expérience de réduction de la douleur plus importante après le traitement, ceci sans tenir compte de la condition du traitement. En outre, il a été montré que bien que le conditionnement puisse provoquer une analgésie placebo, celle-ci apparaît être influencée par des attentes conscientes7

Bien que l'espérance semble être un médiateur psychologique important, il est probable qu'il n'agisse pas tout seul. Parce que la motivation et les émotions sont connues pour influencer la perception, le désir (la dimension vécue de l'attente que quelque chose se réalise, ou de vouloir éviter que quelque chose se passe) est susceptible d'être impliqué dans l'analgésie placebo. Dans une étude sur l'analgésie placebo, sur des patients atteints du syndrome de l'intestin irritable, la combinaison des taux du désir de soulagement de la douleur, et de l'espérance sur l'intensité de la douleur, compte pour 77% de la variance du taux de douleur pendant la condition placebo, et pour 81% de la variance pendant un traitement actif9. Le dernier résultat est probablement associé au fait que les effets placebo sont "imbriqués" dans les traitements actifs. Finalement, l'altération du souvenir de la douleur récente contribue aussi à l'effet placebo10. Ceci a été démontré lors d'une étude dans laquelle l'effet de l'analgésie placebo était évalué de deux manières : sur des taux de douleur simultanés, obtenus immédiatement après que les stimuli aient été appliqués, et sur des taux rétrospectifs de ces stimuli, obtenus approximativement 2 minutes après avoir été appliqués. Sur la base des taux rétrospectifs, la valeur des effets placebo analgésiques étaient 3 à 4 fois plus importants que les effets reposant sur les taux simultanés. La raison principale de cette différence vient de ce que les sujets se souvenaient de l'intensité de la douleur de départ comme étant plus importante que ce qu'elle était en réalité.


Neurobiologie de l'analgésie placebo

Les mécanismes biologiques par lesquels le conditionnement, et les espérances ou attentes, peuvent altérer l'expérience de la douleur ont été partiellement élucidés. Des preuves substantielles indiquent que dans certaines circonstances, l'analgésie placebo est arbitrée par l'activation d'opioïdes* endogènes, suggérés par le fait que la naloxone, un récepteur opioïde antagoniste, peut inverser les réponses placebo11 13. Dans une étude intéressante, une procédure de conditionnement a été utilisée afin de créer une analgésie placebo dans le contexte d'une douleur ischémique au bras produite expérimentalement. Le conditionnement consistait en des injections de morphine sur 2 jours consécutifs dans un groupe, et au même moment des injections de kétorolac dans l'autre groupe, puis par des injections salines les jours suivants14. Le conditionnement avec les deux médicaments produisit des analgésies placebo significatives et équipotentes, mais seule la réponse placebo conditionnée par la morphine était réversible par la naxolone. Ainsi, l'effet analgésique placebo produit par le conditionnement opioïde (morphine) était modifié par des opioïdes endogènes, tandis que l'effet de l'analgésie placebo produite par un conditionnement non opioïde n'était pas modifiée par des opioïdes endogènes. La neurobiologie sous-jacente à l'analgésie placebo non modifiée par opioïde reste cependant à être résolue.

Stratégies futures pour évaluer et travailler avec les réponses placebo dans les études cliniques et pendant les traitements

Il est habituellement entendu que les études cliniques mesurent rarement l'effet placebo. Ceci vient de ce que avoir à la fois un traitement actif et des conditions placebo lors d'un essai ne permet qu'une seule comparaison entre ces deux conditions. Comme noté précédemment, la mesure de l'effet placebo nécessite aussi une comparaison entre une condition sans aucun traitement (histoire naturelle) et une condition placebo. Une méta-analyse de 27 études inhabituelles, impliquant principalement des essais cliniques qui contenaient à la fois des conditions naturelle et placebo, révéla que l'effet analgésique moyen du placebo était faible15. Cependant, ce petit effet est susceptible d'être extrêmement trompeur parce que les études cliniques ne comportent habituellement pas de suggestions ni de manipulations produisant des effets placebo importants. A l'appui de cette interprétation, il faut noter que l'effet analgésique placebo est beaucoup plus grand dans les études directement concernées par les mécanismes placebo16. Lequel de ces deux types d'études stimule la pratique clinique, et comment pouvons-nous tenir compte des différences dans les grandeurs de l'effet placebo ?

Comme vu plus haut, si les taux prospectifs des souhaits de soulagement et des attentes sur l'intensité de la douleur comptent pour une large majorité dans la variance des taux de douleur pendant le traitement, alors les mesures de ces deux facteurs pourraient ouvrir une voie afin de répondre à cette question, et une alternative possible aux méthodes d'évaluation de l'influence du placebo dans les traitements. Cette approche est suggérée indirectement par les deux études relatées plus haut. Bien que celles-ci ne contiennent pas de condition naturelle, des tentatives ont été faites afin d'estimer la contribution des facteurs placebo.

Ainsi, la foi que les sujets avaient dans les traitements étaient obtenus afin d'identifier leur contribution dans les effets généraux du traitement1. Bien que la corrélation entre les taux de croyance et l'amélioration des symptômes ne soit pas vraiment significative, notamment à cause des limitations inhérentes à la taille de l'échantillon, cette approche propose une méthode différente d'évaluation des facteurs placebo. Comme suggéré précédemment, une combinaison d'évaluation des attentes et espérances peut être utilisée pour estimer les composantes placebo d'une thérapie6. Dans certaines cironstances, cette approche pourrait même se substituer à l'utilisation conventionnelle du groupe placebo. L'avantage serait qu'aucun patient n'aurait dès lors besoin de se voir donner de traitement placebo.

En résumé, comme cela a été révélé par les deux études correctement dirigées, et rapportées dans cet article, les contrôles placebo sont extrêmement précieux afin de déterminer l'efficacité des interventions sur la douleur. En plus de contrôler la réponse placebo réelle, les traitements placebo contrôlent aussi des effets non spécifiques comme "l'histoire naturelle" d'une douleur, et la "régression de la moyenne". En plus de son importance dans les protocoles d'études cliniques, la réponse placebo représente un processus actif de modulation de la douleur, engageant des systèmes inhibiteurs via de multiples mécanismes. En tant que tel, la réponse placebo fournit une opportunité de valeur afin de rechercher des systèmes de contrôle de la douleur. Une meilleure compréhension de la réponse placebo pourrait permettre son intégration dans la gestion de la douleur, et pourrait conduire à améliorer les résultats cliniques.


A lire :
- Idées folles, idées fausses en médecine. Skrabanek, Mc Cormick
- Placebo/chronique d'un elixir psycho-actif. Jean Jacques AULAS
- Le mystère du placebo. Patrick Lemoine.
- L'effet placebo : Le pouvoir de guérir. Danielle Fecteau

A visiter:
- L'effet placebo
- Les Actualités sur le placebo

Références :

  1. Winemiller MH, Billow RG, Laskowski ER, Harmsen WS. Effect of magnetic vs sham-magnetic insoles on nonspecific foot pain in the workplace: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc. 2005;80:1138-1145.
  2. Silberstein SD, Stark SR, Lucas SM, Christie SN, DeGryse RE, Turkel CC. BoNTA-039 Study Group. Botulinum toxin type A for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc. 2005;80:1126-1137.
  3. Turner JA, Deyo RA, Loeser JD, Von Korff M, Fordyce WE. The importance of placebo effects in pain treatment and research. JAMA. 1994;271:1609-1614.
  4. Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955;159:1602-1606.
  5. Harrington A. Introduction. In: Harrington A, ed. The Placebo Effect: An Interdisciplinary Exploration. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1997:1-11.
  6. Vase L, Price DD, Verne GN, Robinson ME. The contribution of changes in expected pain levels and desire for relief to placebo analgesia. In: Price DD, Bushnell MC, eds. Psychological Methods of Pain Control: Basic Science and Clinical Perspectives. Seattle, Wash: IASP Press; 2004:207-232. Progress in Pain Research and Management; vol 29.
  7. Montgomery GH, Kirsch I. Classical conditioning and the placebo effect. Pain. 1997;72:107-113.
  8. Laska E, Sunshine A. Anticipation of analgesia: a placebo effect. Headache. 1973;13:1-11.
  9. Vase L, Robinson ME, Verne GN, Price DD. The contributions of suggestion, desire, and expectation to placebo effects in irritable bowel syndrome patients: an empirical investigation. Pain. 2003;105:17-25.
  10. Price DD, Milling LS, Kirsch I, Duff A, Montgomery GH, Nicholls SS. An analysis of factors that contribute to the magnitude of placebo analgesia in an experimental paradigm. Pain. 1999;83:147-156.
  11. Benedetti F, Arduino C, Amanzio M. Somatotopic activation of opioid systems by target-directed expectations of analgesia. J Neurosci. 1999;19:3639-3648.
  12. Benedetti F, Amanzio M. The neurobiology of placebo analgesia: from endogenous opioids to cholecystokinin. Prog Neurobiol. 1997;52:109-125.
  13. Levine JD, Gordon NC, Fields HL. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978;2:654-657.
  14. Amanzio M, Benedetti F. Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. J Neurosci. 1999;19:484-494.
  15. Hrobjartsson A, Gotzsche PC. Is the placebo powerless? an analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment N Engl J Med. 2001;344:1594-1602.
  16. Vase L, Riley JLIII, Price DD. A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain. 2002;99:443-452.
* Médicament puissant contre la douleur à base de morphine, qui constitue l'ingrédient actif de l'opium. Également connu sous le nom de narcotique.

Ces articles pourraient aussi vous intéresser :